Descubren el segundo caso en el mundo de un hombre ‘inmune’ al alzhéimer

Hace cuatro aos un grupo de investigadores encontr a una mujer, Aliria Rosa Piedrahta, que podra tener la llave contra la demencia ms comn en el mundo, el alzhimer. Aquella huella gentica se suma ahora a otra que han hallado en un hombre de 67 aos y que servir como nueva pista de la enfermedad neurolgica que afecta a ms de 38 millones de personas en todo el mundo.

En esta ocasin, la pieza del puzle que porta el hombre est en el gen RELN, H3447R (denominado Reelin-Colbos por el estudio de investigacin de biomarcadores de Colombia-Boston), que codifica la protena de sealizacin reelina, clave en las principales alteraciones cognitivas y bioqumicas de las demencias relacionadas con la protena tau. En el caso de la mujer, el misterio est en una mutacin rara en el gen APOE3, uno de los responsables del desarrollo de la neurodegeneracin, que acta como freno frente a la aparicin de los sntomas asociados con la enfermedad de Alzheimer. «Hemos caracterizado el segundo caso del mundo en el que hemos comprobado la resiliencia frente la enfermedad de Alzheimer autosmica dominante (ADAD)», explican los autores en Nature Medicine.

El equipo de investigacin que ha dado con el varn y la nueva mutacin es el mismo que encontr a la mujer. El grupo multidisciplinar de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard, Centro Mdico Universitario de Hamburgo-Eppendorf y el Grupo de Neurociencias de la Facultad de Medicina, de la Universidad de Antioquia en Medelln (Colombia) llevan dcadas resolviendo en rompecabezas de las mutaciones genticas que causan Alzheimer entre los habitantes emparentados de la regin rural de Antioqua y que provocan la aparicin de sntomas a edades muy tempranas.

Para poner en contexto ambos casos, Joseph F. Arboleda-Velasquez, uno de los autores y profesor asociado Facultad de Medicina de Harvard, explica a EL MUNDO que «si en la mujer protegida la mutacin estaba en el gen APOE, ahora en el varn la mutacin se encuentra en el gen Reelin«. Y contina aportando detalles de las diferencias en cada caso. «En ella, la mutacin de APOE se denomin Christchurch, las pruebas mostraban un cerebro que tena muchas placas de amiloide, pero poca acumulacin de tau, otra protena que tambin resulta importante en el alzhimer. En el hombre se ha observado, adems, una elevada presencia de ambas protenas, tanto amiloide como tau, lo cual indica que es posible estar protegido incluso cuando la patologa clnica de alzhimer es alta».

La ADAD es una forma hereditaria rara de la demencia y que est comnmente causada por mutaciones especficas en el gen PSEN1-E280A que codifica la protena transmembrana presenilina 1. «Se caracteriza por la aparicin temprana de deterioro cognitivo, como dficits de memoria, a una edad temprana, tpicamente a los 40-50 aos de edad«, explican los investigadores.

En la publicacin se pone en contexto la situacin del hombre frente a la de su hermana que s que desarroll la sintomatologa clnica del alzhimer y termin falleciendo a los 73 aos, con un cmulo de patologas asociadas, tras iniciar la demencia a los 61 aos. Ambos compartan la mutacin PSEN1-E280A con la variante Reelin. Ella tambin present un retraso en la edad de inicio del deterioro cognitivo, aunque con una proteccin menor en comparacin con su hermano y una enfermedad en etapa terminal prolongada. «La hermana tena antecedentes de una lesin grave en la cabeza, que requiri ciruga reconstructiva, as como antecedentes de depresin e hipotiroidismo. Estos factores pueden haber tenido un impacto en su perfil clnico y deben tenerse en cuenta al evaluar su fenotipo», puntualizan en las conclusiones los autores.

Los investigadores explican que compararon al varn con la mujer, los dos con ADAD tarda. «Ambas personas mostraron una patologa amiloide generalizada y considerable en el cerebro, que es un sello patolgico de la enfermedad de Alzheimer». Y apuntan las diferencias encontradas: «Sin embargo, hubo una agregacin limitada de tau (una protena estabilizadora de microtbulos en el cerebro) en la corteza entorrinal, una regin del cerebro que se ve afectada caractersticamente en las primeras etapas clnicas de la enfermedad de Alzheimer».

Para verificar qu suceda los autores realizaron la secuenciacin gentica y encontraron que el varn albergaba un tipo diferente de mutacin: una nueva variante rara de RELN (H3447R denominada Reelin-COLBOS). Los investigadores detallan los complejos procesos que sirven para explicar la resistencia al desarrollo de las manifestaciones de la neurodegeneracin que «esta mutacin da como resultado un ligando RELN, una molcula de unin, que puede ser ms eficaz para limitar la agregacin de tau, pero para lo que se necesita ms investigacin». Las protenas APOE y Reelina involucradas en la proteccin de estos individuos funcionan como ligandos de receptores celulares comunes y los autores apuntan que esto podra sugerir un mecanismo comn para la resistencia al Alzheimer.

Cmo se podra saber si uno tiene estos genes del alzhimer?

Con estos descubrimientos cabe especular si habr ms personas que cumplan con estos rasgos y si habra posibilidad de plantear un cribado para encontrarlas. «Mientras realmente que s resulta sencillo llevar a cabo los estudios genticos para buscar la variante, sin embargo, estamos ante una mutacin muy rara. Por lo que, lo ms seguro es que se encontrar en pocos pacientes«, lamenta Arboleda-Velasquez.

Pese a ello, el investigador de Harvard subraya la participacin de la comunidad estudiada. «Es importante reconocer la contribucin de los pacientes que con mucho sacrificio participan de los estudios clnicos y genticos. Ellos son los hroes de este descubrimiento».

En 2019, el caso de la mujer vio la luz en Nature Medicine tras una investigacin sobre 1.200 individuos colombianos con una mutacin especfica en el gen de la protena presenilina 1 (PSEN1). Estas personas cuentan con la predisposicin a desarrollar este trastorno, ADAD, y casi siempre experimentan problemas cognitivos y demencia a una edad inusualmente joven.

En ambos casos, se esper al paso del tiempo para comprobar que los individuos no desarrollaban las manifestaciones de la neurodegeneracin. «La variante gentica fue identificada hace varios aos en este paciente, pero llevo tiempo realizar los estudios genticos y moleculares para confirmar su funcin en el proceso de proteccin», apunta Arboleda-Velasquez.

En Colombia, el Grupo de Neurociencias de Antioquia adscrito a la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia, ha identificado ya 11 variantes genticas en el PSEN1; de las cuales, la variante gentica PSEN1-E280A est presente en cerca de 6.000 personas distribuidas en 25 familias, con origen en diferentes municipios de Antioquia, por este motivo, es conocida como la «mutacin paisa». Este es el grupo poblacional ms grande del mundo con enfermedad de Alzheimer hereditaria.

Aliria Rosa Piedrahta falleci a los 77 aos por un melanoma y don su cerebro para continuar con el estudio de su ‘escudo’ frente al alzhimer. Permaneci hasta los 72 aos sin signos de la enfermedad, despus de que descubrieran que debera haber desarrollado la neurodegeneracin hacia los 44 aos y haber muerto a los 60. Su caso es objeto de estudio en el laboratorio del Grupo de Neurociencias de Antioquia.

Una puerta a nuevas terapias contra el alzhimer

Si bien en los ltimos tiempos llegan buenas noticias en el tratamiento del alzhimer, la caracterizacin de estas nuevas pistas genticas puede suponer opciones a corto plazo. «Cada uno de estos pacientes abre la puerta a varias terapias. Estamos avanzando en el anticuerpo inspirado en el caso de Christchurch y tambin tenemos progresos en los abordajes inspiradas en el caso de Reelin», detalla Arboleda-Velasquez.

En la actualidad, en EEUU ya est disponible Lecanemab para los pacientes. Se trata de un anticuerpo monoclonal desarrollado por la compaa japonesa Eisai y la estadounidense Biogen indicado para los pacientes que estn en las etapas ms tempranas de la enfermedad. El frmaco ha logrado reducir la tasa de deterioro cognitivo temprano en un 27% en comparacin con un placebo.